В период 1591—1638 годов произошёл ряд казацко-крестьянских восстаний.

В 1648 году казаки подняли восстание из-за усилившегося притеснения казаков польскими магнатами. Восстание возглавил казацкий полковник Богдан Хмельницкий. Первоначально казакам сопутствовал успех. Их поддержало Крымское ханство, которым тогда правил Ислям III Герай. В битве при Жёлтых Водах (1648) казацко-крымское войско (казаками командовал Хмельницкий, а крымцами — Тугай-бей) одержало свою первую победу, разбив польский отряд Степана Потоцкого. Вскоре последовала победа в Корсунской битве (16 мая 1648). До конца июля была освобождена вся территория Левобережья, а до конца августа — Брацлавское, Киевское, Подольское (кроме г. Каменца) воеводства на правобережье, а также восточные и южные районы Волынского воеводства. освобождение правобережья связывают с именем Максима Кривоноса. В сентябре (11—13) была одержана победа под Пилявцами. Осенью ареной военных действий выступает Галиция. 26 сентября началась осада Львова. Гетман требовал от польского командования и городской власти капитулировать и выдать казакам Я. Вишневецкого, А. Конецпольского. Узнав, что те тайно убежали, Хмельницкий, получив выкуп для уплаты ордынцам, снимает осаду и направляется на Замостье. В начале ноября гетман начал переговоры с польским правительством и заключает перемирие с Яном II Казимиром. Победный поход 1648 года завершён. 23 декабря 1648 года казаки торжественно вошли в Киев.

Однако в 1651 году произошла Берестецкая битва, в результате которой польская армия под предводительством короля Яна Казимира и Николая Потоцкого нанесли сокрушительное поражение казакам, и в августе того же года литовский гетман Радзивилл занял Киев. Казаки были вынуждены просить помощи у единоверной России. В 1654 году была созвана Переяславская Рада, заявившая о переходе подконтрольных восставшим территорий под протекторат России.

Русские войска поддержали восставших казаков, что привело к русско-польской войне (1654—1667 годов). Война завершилась Андрусовским перемирием(1667 года ) , по условиям которого территории, лежащие восточнее Днепра (Левобережная Украина) отошли к России, а лежащие западнее (Правобережная Украина) — остались за Речью Посполитой. Условия перемирия были позднее подтверждены мирным договором 1686 года.